两年前的6月（2020年6月19日），PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称K药）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于PD-L1阳性（综合阳性评分CPS≥10）、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）患者。
而且帕博利珠单抗联合化疗方案成为国内晚期食管癌一线治疗的全新标准。
自此以后，国内的食管癌免疫治疗的临床研究呈现井喷似爆发，不但有PD-1单抗二线治疗晚期食管鳞癌的RATIONALE-302[2]研究获得阳性结果并与2022年4月获批，也有PD-1联合化疗一线治疗食管鳞癌的CheckMate-648[3]， ESCORT-1st[4], ORIENT-15[5]和JUPITER-06[6]这些III期临床研究结果登顶国际顶级肿瘤医学期刊。而且，食管癌免疫治疗正在马不停蹄地快速迈入可切除局部进展期食管癌的围手术期治疗领域。
食管癌免疫治疗宇宙爆发和膨胀速度之迅猛，呈现内容之令人眼花缭乱，让人很容易忘记引爆这个宇宙 “奇点”——KEYNOTE-181。
2019年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，KEYNOTE-181首次公布研究结果，成为全球首个公布研究结果的PD-1抑制剂对比标准化疗方案二线治疗转移性食管癌（包括鳞癌、腺癌以及胃食管癌结合部癌）的大型III期随机对照研究[7]，把全球食管癌治疗带入免疫治疗时代。
在2019年ASCO-GI之前，国内PD-1已开始布局晚期食管癌的二线，甚至一线治疗，但是一直未能“靴子落地” ，KEYNOTE-181对于中国食管癌免疫治疗的发展到底有何意义？
KEYNOTE-181和KEYNOTE-590除了有“先发之势”，与其它国内PD-1治疗食管癌研究相比，又有何独到之处？它们为中国食管癌免疫治疗的临床实践带来什么指导意义？
“如果KEYNOTE-181研究没有成功，这将严重打击其它布局食管癌二线和一线治疗PD-1的信心，不排除有些开展中的研究临时叫停，半路而废；而正是因为帕博利珠单抗二线治疗晚期食管癌完胜了化疗，给免疫治疗探索注入了极大的信心和动力，从而带来了今日晚期食管癌免疫一线治疗的‘大唐盛世’。”
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任刘天舒教授认为。
中国食管癌免疫治疗的一笔“浓墨重彩”
这是一个很高的评价。然而，KEYNOTE-181对于中国食管癌免疫治疗的意义还不仅限于为研发企业带来临床开发的信心。
KEYNOTE-181为提升中国对于食管癌免疫治疗的认知具有独一无二的历史意义。
KEYNOTE-181是首个，也是目前唯一一个III期临床研究显示，食管癌鳞癌和食管腺癌对于免疫治疗的应答是不同的。这对于食管癌中的90%病理组织表现为鳞癌（ESCC）的中国而言[8]，无疑提供了一个全新且关键的“解题思路”。
KEYNOTE-181研究入组了628例一线治疗后疾病进展的复发性局部晚期或转移性食管癌患者，包括ESCC或腺癌/Siewert I型食管胃结合部腺癌患者，其中ESCC患者401例，腺癌患者227例。
研究结果显示，在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组总生存期（OS）达到9.3个月，而化疗组仅为6.7 个月（HR 0.69；95% CI 0.52~0.93；P=0.0074），在这部分患者中，鳞癌人群的HR为0.64，腺癌人群的HR为0.93[9]。
从KEYNOTE-181中国亚组来看，研究共纳入了123例中国患者，其中119例为ESCC患者。中国亚组分析结果显示，在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组12个月的OS率达到了53%，是化疗组（16.1%）的逾3倍；中位OS达到12.0个月，相比对照组死亡风险降低66%[10]。
KEYNOTE-181中国亚组人群OS数据分析结果[10]
刘天舒教授指出， KEYNOTE-181首次发现PD-1抑制剂在食管鳞癌和食管腺癌治疗效果的差异，这对于鳞癌占多数的中国食管癌来说是一个巨大的启发， KEYNOTE-181的中国亚组研究数据更为这个结论提供了强有力的支持。
“KEYNOTE-181首次为我们带来的免疫治疗中国食管癌患者的这些研究数据，为中国医生使用PD-1抑制剂治疗食管癌带来了巨大的信心。”
刘天舒教授表示。
纵观在国内开展的食管癌免疫治疗的III期临床研究，无论是针对晚期一线还是二线治疗，研究入组的都是ESCC患者。
KEYNOTE-181&KEYNOTE-590同时纳入食管鳞癌和腺癌患者[1-7，11，12]
刘天舒教授指出， 在食管癌免疫治疗领域，国内PD-1的研究入组的都是ESCC患者；虽然是结合国情，但也同时放大了KEYNOTE-181和KEYNOTE-590这两个III期临床研究的意义，因为这两个都纳入食管腺癌患者的研究，不但让我们看到免疫治疗食管鳞癌和腺癌的差异，也让我们看到免疫治疗对于东方食管癌人群的“偏好”。
“因为KEYNOTE-181，中国和全世界医生现在可以达成一个共识，那就是针对食管癌的新药临床研究中，人群必须按东西方食管癌区分， 必须给与占全球食管癌发病率和死亡率逾一半的中国区别对待；同时，KEYNOTE-181也让中国医生和研究者意识到食管癌中国方案的重要性和在世界所占的地位，从而激发更多扎根中国的食管癌研究。”
刘天舒教授认为， 这是KEYNOTE-181为中国医生和患者做出的一个独特的贡献，为中国食管癌免疫治疗带来的一笔浓墨重彩。
敢于“精准的”帕博利珠单抗
KEYNOTE-181和KEYNOTE-590研究都将PD-L1 CPS≥10人群的OS作为主要研究终点之一。虽然PD-1治疗食管癌的III期临床研究数量在不断“膨胀”， 但是，帕博利珠单抗仍然是目前唯一一个从二线治疗到一线治疗都将PD-L1 CPS≥10人群的OS作为主要研究终点，并持续验证了PD-L1 CPS≥10可作为免疫治疗的疗效预测因子。
不同PD-1治疗食管癌III期临床研究所设计的主要终点[1-7，11，12]
在中国人群中，根据PD-L1 CPS值精选人群的意义尤为凸显。无论是KEYNOTE-181 研究中CPS≥10人群的OS HR 0.38, 还是一线KEYNOTE-590研究中 CPS≥10人群的OS HR 0.33，这些结果显示，帕博利珠单抗为PD-L1 CPS≥10中国食管癌人群带来更为显著的OS改善和死亡风险降低。
除帕博利珠单抗联合化疗方案之外， 当前在国内获批的PD-1联合化疗一线治疗食管癌方案都仅针对ESCC全人群。
“KEYNOTE-590在中国获批一线食管癌全人群的治疗方案，是一个重要的突破，说明它在无论腺癌或鳞癌的食管癌人群中都能获得显著疗效；与此同时，这个研究中CPS≥10人群的分析结果也再次肯定了一个业界共识——免疫治疗在精选人群中可以疗效最大化；且人群越精准，生存获益就越大，而且化疗的疗程也可以缩短。”
刘天舒教授指出， 在临床实践中，我们希望肿瘤治疗能够尽可能摆脱或者减少放化疗，但是哪些人群能够摆脱或减少放化疗尚不明确；而KEYNOTE-181和KEYNOTE-590针对PD-L1 CPS≥10的人群的数据分析结果给了我们方向。
“根据KEYNOTE系列研究结果，PD-L1 CPS≥10的人群是最有可能减少化疗疗程的人群。在使用帕博利珠单抗联合化疗一线治疗时，这些患者的化疗疗程可以从6到8个疗程降到4个疗程，甚至两个疗程……对于这部分人群，临床医生也更有依据采用更短疗程的化疗，甚至不用化疗，以减少不良反应，提高治疗依从性，最终提高疗效和患者生活质量。”
晚期肿瘤治疗的最终目的是为了延长患者生存期，提高患者生存质量。虽然免疫联合化疗已成为国内晚期食管癌一线治疗的“主流”，但能否成为“顶流”方案，还需要看患者能否活得更长，活得更好。
在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2022 ASCO GI）上公布了KEYNOTE-590的2年生存数据，显示PD-L1 CPS≥10的ESCC患者的2年OS率接近30%，是化疗组的两倍[14]。
KEYNOTE-590长期随访OS率数据分析结果[14]
刘天舒教授指出，既往晚期食管癌患者生存期很难超过10个月，在接受帕博利珠单抗联合化疗一线治疗后，很多患者都能够活过两年，这是食管癌临床实践的一个巨大的进步。
“虽然都是PD-1抑制剂，但是帕博利珠单抗不仅证明自己能为患者带来了长期生存，而且毒副反应非常低，联合化疗也未降低患者生活质量……这些循证医学证据赋予他独特的魅力和在消化道肿瘤治疗的临床实践中独特的地位。这是一个具有跨时代意义的药物。”刘天舒教授表示。
作为消化道肿瘤免疫治疗的开拓者和引领者，KEYNOTE-181和KEYNOTE-590并非帕博利珠单抗在抗消化道肿瘤道路上创造的唯一的“奇点”。另一经典研究KEYNOTE-177已迎来在中国获批一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌适应证的一周年。同理，基于KEYNOTE-394以及KEYNOTE-811研究结果，帕博利珠单抗治疗晚期肝细胞癌以及晚期胃癌的适应证也即将在国内获批。
毫无疑问，很快，将有更多中国的消化道肿瘤患者像无数食管癌患者一样，在这一经典PD-1单抗的帮助下活得更长，走得更远。
KEYNOTE-181，生日快乐!
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤早期研究病房主任
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长
上海市肿瘤化疗质量控制中心主任
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七/八届主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会副主任委员
CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委
中国抗癌协会第六届胃癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委
中华医学会肿瘤学分会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委
中国老年学会肿瘤康复分会常委
参考文献
[1]Kato K, Sun J-M, Shah MA, et al. pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced esophageal cancer: the phase 3 KEYNOTE-590 study[J]. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S1192-S1193.
[2]Lin Shen, Ken Kato, Sung-Bae Kim, et al. RATIONALE 302: Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study[J].J Clin Oncol. 2022 Apr 20;JCO2101926.doi: 10.1200/JCO.21.01926.
[3]Chau I, Doki Y, Ajani JA, et al. nivolumab plus Ipilimumab or nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma: First results of the CheckMate 648 study. 2021 ASCO，LBA4001.
[4]Laercio Lopes DaSilva, Pedro NazaRETh Aguiar Jr, Gilberto de Lima, et al. Immunotherapy for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma—Renewed Enthusiasm and a Lingering Challenge[J].JAMA Oncology. 2021;7(11):1613-1614.
[5]Lu Z, Wang J, Shu Y, Liu L, et al. ORIENT-15 study group. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15): multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial[J].BMJ. 2022;377:e068714.
[6]Rui-Hua Xu, et al. JUPITER-06: A randomized, double-blind, phase III study of toripalimab versus placebo in combination with first-line chemotherapy for treatment naive advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). ESMO 2021, Sep 16-22. Abstract 1373MO.
[7]Merck's Keytruda slashes death risk by 31% in esophageal cancer victory. [EB/OL].[ 2019-1-15].
https://www.fiercepharma.com/pharma/merck-s-keytruda-slashes-death-risk-by-31-esophageal-cancer-win
[8]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗规范（2018年版）[EB/OL].[ 2018-1221].
http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201812/b21802b199814ab7b1219b87de0cae51.shtml.
[9]Takashi Kojima, Manish A Shah, Kei Muro, et al. Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer[J].J Clin Oncol. 2020;38(35):4138-4148.
[10]Chen J et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181, Abstract, 2019 ESMO.
[11]Smyth EC, Lordick F. Nivolumab for previously treated squamous oesophageal carcinoma[J]. Lancet Oncol. 2019; 20(11):1468–1469.
[12]Huang J, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2020,21(6): 832-842.
[13]Li Z et al., First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Esophageal Cancer: China Subgroup Analysis of KEYNOTE-590, ASCO 2021 Abstract #4049
[14]Jean-Philippe Metges, et al. First-line pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in advanced esophageal cancer: Longer-term efficacy, safety, and quality-of-life results from the phase 3 KEYNOTE-590 study.2022 ASCO GI.
